Der einst meistgesuchte Verbrecher der Welt bekommt es erneut mit jeder Menge brandgefährlicher Gegenspieler zu tun. Auf seiner schwarzen Liste – „The Blacklist“ – stehen dabei wieder einige korrupte Politiker, Schwerverbrecher, Spione und internationale Terroristen, die es im Laufe der vierten Staffel mit dem Mastermind und seiner Mitspielerin Elisabeth Keen (Megan Boone) zu tun bekommen.